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Forma de paraplejia espástica hereditaria

Investigadores descubren mutaciones genéticas responsables de una forma de paraplejia

Un grupo de investigadores ha descubierto que ciertas mutaciones en el gen ALDH18A1 causan paraplejia espástica autosómica dominante tipo 9 (SPG9), una forma rara de paraplejia espástica hereditaria complicada con vómitos y cataratas congénitas.

Los investigadores han sido coordinados por el profesor de investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Vicente Rubio, del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer) en el Instituto de Biomedicina de Valencia, y por el profesor Marco Seri de la Universidad de Bolonia, según ha informado el CSIC en un comunicado.

De acuerdo con el CSIC, una mutación es "un cambio en la información genética de un ser vivo, que produce una variación en las características de éste y que puede transmitirse a su descendencia". Una consecuencia de las mutaciones puede ser, por ejemplo, una enfermedad genética como la paraplejia espástica.

Según el CSIC, conviene distinguir entre mutaciones genéticas dominantes, aquellas en las que basta la presencia de la mutación en una de las dos copias de un gen para que se haga patente, y mutaciones genéticas recesivas, aquellas que en presencia de una mutación dominante quedan ocultas. La mayoría de las mutaciones son recesivas.

El gen ALDH18A1 codifica la enzima P5CS, que es importante para fabricar los aminoácidos ornitina y prolina y, por tanto, para fabricar urea y fibras presentes en la piel y en las articulaciones como la elastina y el colágeno. Las mutaciones de este gen se habían descrito con anterioridad como causantes de una enfermedad muy rara conocida como déficit de P5CS, considerada de transmisión recesiva, es decir, que hace falta que las dos copias del gen estén estropeadas para que se produzca la enfermedad.

Dicha dolencia se caracteriza por niveles elevados de amonio, debidos a una mala fabricación de urea, y por cutis laxa, debido a una mala fabricación de colágeno y elastina. El investigador Vicente Rubio explica que "previamente, nuestro grupo de investigación había participado en la identificación de un caso de esta enfermedad llamada déficit de P5CS, en el que el origen parecía ser una mutación de efecto dominante, es decir, que una sola copia estropeada del gen era suficiente para producir la enfermedad aunque la segunda copia estuviese sana".

"En esta ocasión hemos descubierto que en dos familias con una enfermedad de transmisión dominante llamada SPG9, con síntomas comunes con el déficit de P5CS pero que también incluye una parálisis de los miembros inferiores llamada paraplejia espástica, existen mutaciones en una sola copia del gen ALDH18A1 que tienen un efecto dominante", ha añadido el profesor Vicente Rubio.

Este hallazgo demuestra que ese efecto dominante es la pérdida de la actividad de la enzima P5CS, concluyendo que estas mutaciones tienen un efecto dominante negativo. "Dicho efecto consiste en que en la molécula de la enzima, que hemos demostrado que tiene seis componentes iguales llamados subunidades, basta que una sola subunidad esté alterada para alterarar la arquitectura de toda la molécula y hacer que ninguna de las seis subunidades funcione", ha descrito.

Y como ejemplo, ha simplificado: "es como en un mecanismo con seis ruedas dentadas, en el que al bloquear una sola rueda se bloquea todo el mecanismo". Los investigadores también han estudiado por qué unas mutaciones producen este efecto dominante y otras no, concluyendo que sólo las mutaciones que cambian la conexión entre diferentes subunidades tienen el efecto dominante, siendo las demás de efecto recesivo.